Despote craint dans tout l’univers, père adoptif de Gamora et Nébula, Thanos a commencé à recueillir les six Pierres d’Infinité : la Pierre du Pouvoir, la Pierre de l’Espace, la Pierre de la Réalité, la Pierre de l’Âme, la Pierre du Temps et la Pierre de l’Esprit. Son objectif est de réunir ces six artefacts sur le Gant de l’Infini, forgé jadis par le nain Eitri sur Nidavellir, afin d’utiliser leur immense puissance pour détruire la moitié de la population de l’Univers et rétablir ainsi un certain équilibre.
Dans sa quête le menant sur diverses planètes, la Terre, Knowhere et Vormir, Thanos est aidé par ses enfants adoptifs : Cull Obsidian, Ebony Maw, Proxima Midnight et Corvus Glaive3.
Face à cette nouvelle menace qui concerne l’Univers entier, le groupe de super-héros des Avengers, divisé depuis 2 ans, doit se reformer, et s’associer au Docteur Strange, aux Gardiens de la Galaxie et au peuple du Wakanda.